Provocó las carcajadas del público por primera vez en la innovadora serie cómica S.C.T.V. (19882-1983), labor que le valió un Emmy al Mejor guión así como varias nominaciones al mismo galardón. Tras finalizar su contribución en S.C.T.V, O’Hara dirigió la trouppe cómico  Second City en los escenarios canadienses.

Entre los largometrajes en que ha participado, cabe mencionar Jo, ¡qué Noche!, Solo en Casa, Tall Tale, Un Golpe del Destino, Se acabó el Pastel, Bitelchus, Dick Tracy, Little Vegas, La Leyenda deWyatt Earp, The Paper: Detrás de la Noticia, ¿Dónde está la Pasta?  y Waiting for Guffman. La actriz también aportó las voces de Sally y Shock en el film de animación Pesadilla antes de Navidad, que la crítica alabó sin reservas.

O’Hara debutó como realizadora de televisión con un episodio de Sigue soñando, titulado And Your Little Dog Too, y también ha escrito, coprotagonizado y codirigido P.M.S, un cortometraje para Late Night With David Letterman. También ha protagonizado y dirigido un episodio de Els Altres Límits.

Entre sus últimos trabajos interpretativos, cabe mencionar largometrajes como El Año en que murió Elvys, de Miramax, con Jared Leto, Christina Ricci, Gabriel Byrne, y Stephen Rea; Todo queda en Casa, de Warner Bros, con Drew Barrymore y Shelley Duvall, y The Life before This.

O’Hara ha protagonizado El Experto, de Castlerock / Warner Bros., con Eugene Levy, Ed Begley Jr., Parker Posey, y  Christopher Guest, así como Orange Country, con John Lithgow.