Consiguió un Oscar a la Mejor Actriz de Reparto y un Globo de Oro por su papel en la cinta de Jonathan Demme Melvin y Howard. También estuvo nominada al Globo de Oro por Camino del Sur y Ragtime.

Natural de Little Rock, Arkansas, Steenburgen comenzó su carrera en Nueva York a los 19 años. Tras debutar en el cine al lado de Jack Nicholson en Camino del Sur (1978), Steenburgen prosiguió su andadura con filmes como: Los Pasajeros del Tiempo, La Comedia sexual de una Noche de Verano, Los Mejores Años de mi Vida, One Magic Christmas, Muerte en el Invierno, Las Ballenas de Agosto, End of the Line, Miss América, Dulce Hogar… ¡A Veces!, Regreso al Futuro III, Una Bruja en Nueva York, A quién ama Gilbert Grape, Philadelphia, Clifford, El Arpa de Hierba, Nixon, La Casa de mi Vida, Yo soy Sam, La Tierra Prometida, Casa de los Babys, Un Toque de Seducción y ELF.

En 2002, Mary protagonizó junto a su marido, Ted Danson, las miniseries Talking to Heaven y Los viajes de Gulliver, el telefilme It Must Be Love y la película Pontiac Moon. También realizó memorables apariciones haciendo de ella misma en Larry David. Estuvo nominada al SAG por su papel en About Sarah, y recientemente ha participado durante dos temporadas en la serie nominada al Emmy Joan of Arcadia. En el teatro, su carrera incluye The Beginning of August, Holiday, Candida, La habitación de Marvin y Matrimonio de Boston. Sus proyectos cinematográficos más actuales son Nobel Son, Elvis and Annabelle y Numb.