Tripplehorn hizo su debut cinematográfico en 1992 en Instinto Básico, de Paul Verhoven, junto a Michael Douglas y Sharon Stone. Recientemente la hemos visto en Código de Lealtad, de Ted Demme y en la película de Eric Styles Gente con Clase.

También destacan sus papeles Steal this Movie!, en Mickey Ojos Azules, junto a Hugh Grant; Dos Vidas en un Instante, con Gwyneth Paltrow y Very Bad Things, con Cameron Diaz. Otros créditos de su filmografía incluyen La Tapadera, con Tom Cruise; Waterworld, con Kevin Costner, o Hasta que te Encontré, con Sarah Jessica Parker.