Es conocido por sus intensas e inteligentes interpretaciones. Su primera presencia en la gran pantalla fue el papel protagonista en Prefontaine, un docudrama que retrata la trágica vida de Steve Prefontaine, una promesa olímpica en el atletismo de fondo. Su compañero de reparto fue Ed O’Neill. Prosiguió en su carrera dando vida a un heroinómano desquiciado en el drama de Darren Aronofsky Réquiem por un Sueño, junto a Jennifer Connelly y Ellen Burstyn. 

El último gran papel de Leto fue en el clásico épico de Oliver Stone Alejandro Magno, con Collin Farrell, Anthony Hopkins, Angelina Jolie y Val Kilmer. Recientemente se le ha visto en El Señor de la Guerra, al lado de Nicholas Cage y Ethan Hawke, a las órdenes del director Andrew Niccol. También está trabajando en Awake, un thriller dramático que protagonizará y producirá. Esta será su primera incursión en la producción.

Otros filmes de Leto son: La Habitación del Pánico, de David Fincher, con Jodie Foster y Forrest Whitaker; Inocencia Interrumpida, junto a Winona Ryder, Angelina Jolie y Brittany Murphy; El Club de la Lucha, coprotagonizada por Ed Norton y Brad Pitt; y La Delgada Línea Roja, el drama de acción sobre la Segunda Guerra Mundial dirigido por Terrence Malick. 

El currículo televisivo de Leto incluye el popular personaje de Jordan Catalano, el rompecorazones de instituto, en la elogiada serie de adolescentes Es mi vida. Además, Leto es el líder de su grupo musical, 30 Seconds to Mars.