Debutó como actriz de cine en ¿Qué pasó Anoche? de Ed Zwick, una adaptación de la obra de David Mamet, Sexual Perversity in Chicago. El papel que la lanzaría a la fama llegó en 1988 de la mano de Tom Hanks en Big, película dirigida por Penny Marshall.
Ese mismo año, más tarde, Perkins recibió el aplauso unánime de público y crítica con Avalon de Barry Levinson. En 1991, protagonizó al lado de William Hurt, El Doctor, de Randa Haines, y con Kevin Bacon. Perkins pasó entonces a protagonizar Indian Summer antes de interpretar al personaje de dibujos animados Wilma Flinstonen en Los Picapiedra.
Perkins dio vida a Dorey Walker en el remake que John Hughes hizo del clásico familiar de 1947 Milagro en la Ciudad, de Sir Richard Attenborough. También co-protagonzó junto a Kathleen Turner, Gwyneth Paltrow y Whoopi Goldberg Moonlight and Valentino.
Recientemente prestó su voz para un personaje del último éxito de Disney/Pixar Buscando a Nemo, y actuó al lado de Martin Short en La La Wood. Además su filmografía incluye, From the Hip, Los Enredos de la Vida, con Jeff Daniels y Susan Sarandon; Amor Perseguido, de Alan Rudolph; Enid is Sleeping; Infierno en las Calles, Te Estoy Perdiendo, una producción independiente de Bruce Wagner co-protagonizada por Frank langella, Rosanna Arquette y Amanda Donohoe; Locos en Alabama, dirigida por Antonio Banderas y co-protagonizada por Melanie Griffith, Paul Mazursky y Cathy Moriarty, la producción independiente Under The Mimosa, co-protagonizada por Brad Renfro; y escrita y dirigida por Bo Brinkman; 28 Días, al lado de Sandra Bullock y el gran éxito Como Perros y Gatos.
Debutó en televisión con For Their own Good, producida por John Avent y Jordan Kerner, más recientemente ha protagonizado junto a Kathy Bates la producción de Hallmark Hall of Fame My Sister’s Keeper.
Nacida en Queens, Nueva York, Perkins se crió en Vermont, y más tarde estudió en la prestigiosa Goodman School of Drama de Chicago. En 1984, regresó a Nueva York donde debutó sobre los escenarios con Brighton Beach Memories de Neil Simon. Más tarde trabajaría con Playwrights Horizon, el Ensemble Studio Theatre, el New York Shakespeare Festival y el Steppenwolf Theatre. Entre sus trabajos más recientes sobre los escenarios cabe destacar la aclamada comedia negra de John Patrick Shanley Four Dogs and A Bone, en el Geffen Playhouse de Los Angeles.
