Una belleza nada convencional apta tanto para la comedia como para el drama, exhibe su talento camaleónico en cada uno de los papeles que encarna. Recientemente, la actriz obtuvo críticas entusiastas por su inolvidable retrato de la drogadicta Claudia en Magnolia, de Paul Thomas Anderson, muy reconocida por la crítica. También interpretó el papel protagonista femenino en Balas en el Desierto, una producción de Prufrock Pictures en la que da vida, junto a Keifer Sutherland, a una agente del FBI que actúa clandestinamente.
La inolvidable y fascinante interpretación en Boogie Nights, de New Line, le catapultó al reino de las estrellas de Hollywood. Según Walters, su personaje, la estrella del porno Jesse St Vincent, 2es una mujer cuya dignidad no se ve comprometido por el hecho de trabajar en tal tipo de películas; entiende su trabajo como un mero esfuerzo artístico."
La actriz atrajo la atención de Paul Thomas Anderson, el director de Boogie Nights, cuando ambos trabajaron juntos en Hard Eight, con Gwyneth Paltrow, John C. Reilly, y Samuel L. Jackson. Algunos otros títulos en los que ha participado son Eraser, Renegados 2: Los Locos, Cabin Boy, Beethoven, Uno más de la Família, Ed Wood, y Twenty Bucks, con with Brendan Fraser y Elisabeth Shue.
Walters, hija de un ejecutivo de una compañía petrolífera, ha vivido por todo el mundo, habiendo pasado mucho de su infancia en Arabia Saudí y Holanda. El hecho de tener que cambiar frecuentemente de domicilio la hizo muy adaptable y con capacidad de aprendizaje rápido mientras se iba haciendo a las nuevas situaciones y culturas. Su pasión por la danza y los deportes la embargaban durante sus años estudiantiles y acabaron por inculcarle pasión por la interpretación. Tras finalizar sus estudios en el extranjero, regresó a EE.UU. buscando forjarse una carrera artística, para lo que asistió al Pratt Institute de Nueva York.
Alentada por sus profesores, la actriz empezó a escribir piezas teatrales al tiempo que experimentaba con la interpretación. Con persistencia y determinación, pronto se vio en el legendario Actors Studio, y empezó a actuar en varias producciones del Off-Broadway, entre las que están Scream, Dances of a Bronx Bear, y Burt Lancaster, para la Manhattan Class Company.
En poco tiempo, Walters debutó en el largometraje en El Club de los Poetas Muertos, con Ethan Hawke y Robin Williams.
La actriz también posee un currículum televisivo, en el que hallamos L.A Doctors (1998), Roseanne (1988-1991), NYPD Blue (1995), Picket Fences (1995), Seinfeld (1994), el film de Showtime La Venganza del Hombre Muertos, y el de Lifetime Two Cups of Joe, junto a Molly Ringwald.
Verdadero trasunto de la "Mujer renacentista", Melora es una consumada artista, escritora y pintora que disfruta practicando deportes al aire libre como la natación, el footing, y el esquí; su francés y holandés es fluido. Ella y su marido, el actor Dylan Walsh, son orgullosos padres de un hijo y una hija. La actriz vive junto a su familia en Los Ángeles.
Melora Walters ha trabajado últimamente en Rain, con Diane Ladd, Balas en el Desierto, con Kiefer Sutherland, y Atrapadas por la Madia, un proyecto con Mira Sorbino y Mariah Carey.