Desde 1950, la legendaria Lois Smith ha aparecido en numerosas películas, incluyendo clásicos como Al Este del Edén y Five Easy Pieces, que le valió el premio a la Mejor Actriz Secundaria de la National Society of Film Critics en 1970. Otros créditos incluyen Minority Report, The Pledge, Tumbleweeds, Tomates Vedes Fritos, Carta Verde, Dead Man Walking y Twister.

Smith fue nominada a un Tony en 1990 como Mejor Actriz de Reparto por su papel en The Grapes of Wrath  y en 1996 por Buried Child.

Sus créditos de Broadway incluyen Blues for Mr. Charlie, Orpheus Descending, The Young and the Beautiful y Time Out for Ginger. En el off-Broadway, ha aparecido en The Vagina Monologues, Defying Gravity y Dog Logic, ambas para el American Place Theatre; Dog Logic por el Circle Repertory; y The Glass Menagerie en el City Center.

Smith estudió con Lee Strasberg en el Actors' Studio y dió clases en el Julliard. Es miembro del Steppenwolf Theatre Company en Chicago y residente en Nueva York.