Captó la atención de América en la comedia de éxito de Betty Thomas, Private Parts en el papel del joven. Desde entonces, se ha labrado una extensiva lista de créditos cinematográficos que incluye Man on the Moon, de Milos Forman, Abajo el Telón, de Tim Robbins, El Negociador, de F. Gary Gray, Salvar al soldado Ryan, El Show de Truman, de Peter Weir, Donnie Brasco, de Mike Newell, Desmontando a Harry y Poderosa Afrodita, de Woody Allen y Singles (Solteros) de Cameron Crowe. 

Más recientemente, Giamatti ha trabajado en Esta Abuela es un Peligro, junto a Martin Lawrence y en A Dúo, de Bruce Paltrow. En breve le podremos ver en El Planeta de los Simios, de Tim Burton y Pay or Play, dirigida por Sean Levy.

También un experto actor teatral, Giamatti ha trabajado en Broadway interpretando el papel de Jimmy Tomorrow en The Iceman Cometh, por cuya interpretación obtuvo una nominación al Drama Desk al Mejor Actor Secundario. Otros de sus créditos en Broadway son The Three Sisters, dirigida por Scott Ellis y Arcadia dirigida por Trevor Nunn. 

En televisión Giamatti ha trabajado en Winchell de la HBO junto a Stanley Tucci y en Si las Paredes hablasen II, de Jane Anderson. También ha aparecido como artista invitado en las series Homicio y Policías de Nueva York.