Habiendo nacido en Chicago, Murray empezó su carrera interpretativa con Second City, una troupe dedicada a la improvisación. Se incorporó a Not-Ready-For-Prime-Time-Players en la segunda temporada de Saturday Night Live, de la NBC, y logró un Emmy por escribir para la segunda temporada del show.

Bill Murray se granjeó el reconocimiento de la crítica por diversas  interpretaciones dramáticas, sin demérito de sus papeles protagonistas en comedias que devinieron verdaderos blockbusters, como Atrapado en el Tiempo, Los Cazafantasmas, y Cazafantasmas II. El actor debutó en el largometraje con Los Inocorregibles Albóndigas, de Ivan Reitman, y más tarde volvió a trabajar con este director para el gran éxito que fue El Pelotón Chiflado. También trabajó con  Richard Dreyfuss en ¿Qué pasa con Bob?.

Otros títulos del actor son Abajo el Telón, Academia Rushmore, Juegos Salvajes, El Filo de la Navaja, Where the Buffalo Roam, Tootsie, El Club de los Chalados, Los Fantasmas atacan al Jefe, Vaya par de Idiotas, y El Hombre que no sabía Nada.

Bill Murray también aparece en Ed Wood, de  Tim Burton, y en la adaptación para el cine musical del gran éxito teatral La Tienda de los Horrores. Dio vida al famoso John Bosley en Los Ángeles de Charlie, con Cameron Díaz, Drew Barrymore y Lucy Liu, un film basado en la popular serie televisiva de los años 70. Murray, también un autor, ha escrito recientemente la novela A Cinderella Story. El actor ha trabajado también en Ósmosis Jones, el nuevo film de los Hermanos Farrelly, y en Los Tenenbaums: Una Familia de Genios, con Gene Hackman, Angelica Huston y Gwyneth Paltrow.