Con un impresionante historial acumulado a lo largo de dos décadas, John Cusack se ha convertido en uno de los actores más completos y respetados en Hollywood de su generación. Cusack ha atraído el elogio de la crítica por sus interpretaciones, tanto dramáticas, como de comedia.
En el 2005, Cusack fue el antagonista de Billy Bob Thornton en la espesa comedia titulada La Cosecha de Hielo. El año anterior, en El Jurado, Cusack había compartido papeles estelares con dos leyendas de Hollywood: Gene Hackman y Dustin Hoffman. En 2003, Cusack participó con Amanda Peet, Alfred Molina y Ray Liotta en el thriller Identidad, dirigido por James Mangold.
También protagonizó la cinta Max, dirigida por Menno Moyjes. En 2001, Cusack fue nominado para un Globo de Oro a la mejor actuación en una película cinematográfica cómica o musical, por su papel en la versión para la pantalla grande de la novela del inglés Nick Hornby titulada Alta Fidelidad. Además de protagonizar el filme, Cusack fue el coproductor y coautor del guión junto con Steve Pink y con D.V. De Vincentis.
En 1999, Cusack protagonizó la comedia ligera Cómo ser John Malkovich, cuya actuación en ella le valió una nominación para el Premio al Espíritu Independiente en la categoría de Mejor Actor. Ese mismo año, coprotagonizó Abajo el telón, un drama de género escrito y dirigido por Tim Robbins Asimismo, Cusack coprotagonizó junto a Billy Bob Thronton, Angeline Jolie y Cate Blanchett en la comedia de Mike Newell titulada Pushing Tin. Ese mismo año, el actor protagonizó para HBO Sin Piedad, un tradicional western salido de la pluma de su padre, Dick Cusack. John trabajó como productor ejecutivo de esta película, en compañía de Steve Pink y D.V. De Vincentis, para el sello de New Crime Productions.
En diciembre de 1998, Cusack apareció en la cinta bélica ambientada en la Guerra Mundial II titulada La Delgada Línea Roja, basada en la novela escrita por James Jones sobre la batalla de Guadalcanal. Dirigida por Terrence Malick para la 20th. Century Fox, el reparto de género estaba integrado por George Clooney, Woody Harrelson, Nick Nolte, Gary Oldman, Sean Penn, Bill Pullman y John Travolta.
En 1997, Cusack protagonizó con Joan Cusack, Dan Aykroyd y Minnie Driver, para Buena Vista Pictures, la cinta Un asesino algo especial. Cusack recibió críticas entusiastas por la comedia, producida por él. También en 1997, Cusack coprotagonizó con Nicolas Cage, John Malkovich y Steve Buscemi el exitazo de Buena Vista titulado Con Air, de Simon West y Medianoche en el Jardín del Bien y del Mal, dirigida por Clint Eastwood..
En 1995, Cusack coprotagonizó con Al Pacino el thriller político City Hall, dirigido por Harold Backer para la Columbia Pictures. En 1994, Cusack volvió a formar equipo con Woody Allen, quien lo eligió en 1991 para el filme Sombras y niebla, para encarnar al dramaturgo David Shayne en la muy celebrada Balas sobre Broadway, para Miramax.
Cusack protagonizó igualmente varias comedias románticas como Serendipity, dirigida por Peter Chelsom y coprotagonizada por Kate Backings o La pareja del año, con Julia Roberts, Catherine Zeta-Jones y Billy Cristal.
