Ha aparecido recientemente en Los Ángeles de Charlie: Al Límite, y en Mulholland Drive, dirigido por David Lynch, junto a Naomi Watts. Entre sus otros largometrajes, se hallan American Psycho, y Yo disparé a Andy Warhol, ambas para el director Mary Harron; El Club de los Corazones Rotos, Romy y Michelle; y Zoolander: Un Descerebrado de Moda.
Theroux inició su carrera teatral como oponente de Philip Seymour Hoffman en Shopping and Fucking, y en Three Sisters, junto a Billy Crudup, Lili Taylor y Calista Flockhart. En el Williamstown Theater Festival, actuó en Observe the Sons of Ulster Marching Towards the Somme, de Frank McGuiness. Volvió a interpretar la obra en el Lincoln Center en el invierno de 2003.
Para televisión, ha sido protagonista en The District (2000), de la CBS, y actor invitado en series como Sexo en Nueva York, episodios de 1998 y 1999) y Spin City (episodio de 1998). En este otoño pasado, Theroux ha sido protagonista como actor invitado en la serie A Dos Metros bajo Tierra, episodios de 2003), para la HBO.
