Fue uno de los artistas más populares de la historia del programa Saturday night live, con personajes como Spade in America, el sarcástico periodista del Hollywood Minute que salía en el boletín informativo del fin de semana, el imperturbable recepcionista de nuestras pesadillas, una de las chicas Gap Girls y el grosero auxiliar de vuelo que estaba deseando perder de vista a sus pasajeros. También estuvo impagable imitando en repetidas ocasiones a Michael J. Fox, a una figura de culto como Dennis Leary, al cómico Jeff Foxworthy y al cantante Tom Petty.

Entre sus películas están los títulos Black Sheep y Tommy Boy (donde le vimos en compañía de Chris Farley, otro ex colaborador de Saturday Night Live),  Bocados de Realidad, Los Caraconos, Posibilidad de Escape, de Paul Shrader, y P.C.U.

Spade lleva más de ocho años paseando su humor por los escenarios de los teatros y las universidades de todo el territorio norteamericano. En 1990, David apareció por primera vez en la pantalla de televisión, en Saturday night live, y la revista Rolling Stone le nombró sin tardanza "Humorista del Año".

David también ha aparecido como invitado en el programa The Larry Sanders show, de la cadena HBO, y tuvo una intervención destacada en el 13th Annual Young Comedian's Special (13 Especial Anual de Jóvenes Cómicos), en la HBO.

Actualmente, Spade encarna a Spirce Finch, el amargado y sarcástico gerente de oficina de la telecomedia Just shoot me, que se emite por la NBC, con otros nombres como George Segal y Laura San Giacomo. Esta primavera empieza a rodar Lost & Found, en la que, además de colaborar como coprotagonista, es coautor del guión.

Spade nació en Birmingham (Michigan) y se crió en Scottsdale (Arizona). Ahora divide su tiempo entre sus residencias de Nueva York, Los Angeles y Scottsdale.