Recibió un Oscar a la Mejor Actriz por su papel en Fargo, la película dirigida por su esposo, Joel Coen. McDormand rodó tres películas más con los hermanos Coen: Sangre fácil, Arizona Baby, Muerte entre las Flores y El Hombre que nunca estuvo allí.

La actriz recabó excelentes críticas por su corrosiva interpretación en Arde Mississippi de Alan Parker, que le valió una nominación al Oscar y el Premio del national Board of Review a la Mejor Actriz Secundaria. También la hemos podido ver en Casi famosos, de Cameron Crowe y por la que fue nominada al Globo de Oro, al BAFTA y al Oscar, y con la que ganó numerosos premios de la crítica.

Su currículum incluye igualmente títulos como Jóvenes prodigiosos, de Curtis Hanson, Condenado, de Michael Caton-Jones y con Robert DeNiro, Madeleine, Las Dos Caras de la Verdad, Lone Star, de John Sayles, Darkman, de Sam Raimi, Agenda oculta, de Ken Loach, Vidas cruzadas, de Robert Altman, Más allá de Rangún, de John Boorman, Camino al Paraíso, de Bruce Beresford, y Arde Mississippi, de Alan Parker, nominada al Oscar.

 En 2002, protagonizó la aclamada Laurel Canyon y la exitosa Cuando menos te lo esperas, compartiendo reparto con Jach Nicholson, Diane Keaton y Keanu Reeves. 

También ha protagonizado las TV movies Crazy in Love, dirigida por Martha Coolidge, The Good Old Boys, dirigida por Tommy Lee Jones, Talking With..., dirigida por Kathy Bates, y Hidden in America, con Jeff Bridges (cinta que la hizo merecedora de una nominación al Emmy).

McDormand estudió en la Yale School of Drama. Entre sus éxitos escénicos figura su interpretación de Stella nominada al premio Tony en Un Tranvía llamado Deseo, Las Hermanas Rosenzweig en el Lincoln Center, The Swan en el Public Theatre, Un Tranvía llamado Deseo (esta vez en el papel de Blanche) en el Gate Theater de Dublín, y Edipo, de Dare Clubb, con la Blue Light Theater Company, junto a Billy Cudrup. Pasó dos años con The Wooster Group e interpretó To You, The Birdiy! (Phèdre). En 2004 protagonizó Far Away, de Caryl Churchill, dirigida por Stephen Daldry en el New York Theatre Workshop.

Actualmente está trabajando en el filme North Country, de nuevo junto a Charlize Theron. Además, está preparando la película Friends with Money, de Nicole Holofcener, con Jennifer Aniston.