Ganó el Oscar en 2001 a la Mejor Actriz de Reparto por su personaje de Lee Krasner junto a Ed Harris en Pollock. También consiguió un premio de la Crítica de Nueva York a la mejor actriz de reparto y estuvo nominada al Independent Spirit por el mismo papel. Harden recibió una segunda nominación en la misma categoría por su interpretación en Mystic River, de Clint Eastwood. Recibió el Spirit of Sundance por su papel en La Historia del Spitfire Grill, cinta que también se llevó el premio del público en el mismo festival.

Nacida en La Jolla, California, Harden se graduó por la Universidad de Texas con un B.A. en teatro y prosiguió hacia el grado superior en Bellas Artes en la NY University. Su primer gran papel en una película fue en la elogiada cinta de los hermanos Coen Muerte entre las Flores, junto a Albert Finney, Gabriel Byrne y John Turturro.

Su filmografía incluye también: Late for Dinner, Crush, Used People: Romance Otoñal, Tensa Espera, The Daytrippers, La Historia del Spitfire Grill, Espía como puedas, El Club de las Primeras Esposas, Far Harbor, Flubber y el Profesor Chiflado, Medidas Desesperadas, ¿Conoces a Joe Black?, Space Cowboys, Tardes de Gaudí, Casa de los Babys, La Sonrisa de Mona Lisa, Bienvenido a Mooseport, P.S., Una Pandilla de Pelotas, American Gun y American Dreamz (Salto a la Fama).

Entre las numerosas apariciones de Harden en TV figuran las miniseries de la CBS Sinatra (en el papel de Ava Gardner), King of Texas, The Education of Max Bickford, Vicios menores, Thin Air, Guilty Hearts, Hate y Ley y orden: Unidad de víctimas especiales. Harden trabajó en Broadway en la obra de Tony Kushner ganadora del Pulitzer Ángeles en América, que le valió una nominación al Tony, un premio Drama Desk y un Theater World. También protagonizó Those the River Keeps, de David Rabe, y la producción del NY Public Theatre de La gaviota, de Anton Chéjov.

Entre sus proyectos más actuales destaca Canvas, la reciente La Gran Estafa, de Lasse Hallström, y Lo que no se ve (The Invisible).