Interpretó el papel del novio en el gran éxito de taquilla La Boda de mi Mejor Amigo, junto a Julia Roberts y Cameron Diaz. En los últimos tiempos ha intervenido también en Goodbye Lover, junto a Patricia Arquette, en El Efecto Dominó, con Elisabeth Shue, en Kansas City, de Robert Altman, y en Copycat, secundando a Holly Hunter y Sigourney Weaver. 

Además, Mulroney produjo y co-protagonizó junto a Catherine Keener y Steve Buscemi la película Vivir Rodando, premiada en los festivales de Sundance y Berlín, y otro de los hitos del cine independiente americano: Box of Moonlight, también dirigida por Tom DiCillo. Más recientemente apareció, con Winona Ryder, en Donde Reside el Amor, y en el polémico telefilme Bastard out of Carolina, que dirigió Angelica Huston. 

Mulroney atrajo la atención de la crítica en 1990 por su papel en Compañeros Inseparables. Entre sus películas posteriores se encuentran Arma Joven, Lengua Silenciosa, La Asesina, Cuatro Mujeres y un Destino y Esa Cosa Llamada Amor.