Ha actuado Acordes y desacuerdos de Woody Allen; La Casa de la Alegría de Terrence Davies, con Gillian Anderson y Eric Stolz; Lío en La Habana, de Doug McGrath, protagonizada por Woody Allen, John Turturro y Sigourney Weaver; y Otoño en Nueva York con Richard Gere y Wynona Ryder. Otros trabajos destacados de su filmografía son Lansky, Phoenix, Trees Lounge, Un buen Policía, Un Día de Locos, El Cliente, Sangre Fresca y Susurros en la Oscuridad. Su actuación en la película independiente Bulletproof heart fue recibida con un entusiasmo unánime en los festivales de Cannes y Toronto.

La Paglia apareció en Broadway en la nueva versión de Panorama desde el puente, de Arthur Miller. Su actuación le valió el premio Tony a la mejor actuación de un protagonista en una obra de teatro. También ganó el premio Drama Desk y el Outer Critics Circle por su actuación. El papel que le lanzó en el teatro fue en la comedia, al margen de Broadway, Bouncers, en la que hizo ocho de los treinta papeles que tiene. Sus otros créditos teatrales son Northeast Local y La rosa tatuada, que le valió una nominación al Drama Desk como actor numerario destacado en una obra de teatro. También mereció especial atención en la producción de On the Open Road del Joseph Papp Public Theatre.

En 1997 La Paglia protagonizó la serie de televisión aclamada por la crítica Murder One, de Steven Bochco. Otros de sus créditos televisivos incluyen Keeper of the City y Criminal Justice. Actuó, junto a Embeth Davidtz en Garden of Redemption e hizo el papel de Jim Valvano en Never Give Up: The Jimmy V. Story.