Inicialmente alcanzó el reconocimiento nacional por su papel en One Flew Over The Cuckoo's Nest, galardonada con un Oscar. Desde entonces se ha convertido en uno de los cineastas de más éxito del mundo del cine. Escribió, dirigió y produjo varios cortos en sus primeros años en Hollywood, pero fue finalmente reconocido como un gran cineasta en 1987 cuando dirigió y protagonizó Throw Momma From the Train. A éste le siguió otro éxito, The War of Roses. Otros de sus créditos como director incluyen largometrajes como Matilda y Hoffa, y la película de TV The Ratings Game y episodios de series como Amazing Stories y Taxi.

En 1992 junto a Michael Shamberg y Stacey Sher fundó Jersey Films. Reality Bites fue el primer largometraje en el que De Vito hizo sólo de productor. Luego vino el gran éxito Pulp Fiction, que ganó el codiciado premio de la Palma de Oro en el Festival de Cine de Cannes de 1994 y fue nominada a siete Oscars. Jersey Films también ha producido los largometrajes Get Shorty, Sunset Park, Feeling Minnesota, Fierce Creatures, Matilda (dirigida y protagonizada por De Vito), Gattaca, Out of Sight y Living Out Loud, también protagonizada por De Vito. En 1999 Jersey lanzó la historia de Andy Kaufman, dirigida por Milos Forman, Man on the Moon, con Jim Carrey y De Vito, y Erin Brockovich, protagonizada por Julia Roberts.