Dio el salto a la fama con los grandes éxitos de taquilla Scream 1, Scream 2 y Scream 3, que le hicieron ganar el premio Blockbuster al mejor actor en 1998 y el Star on the Horizon President Award en el Festival Internacional de Cine de Lauderdale en 1988. Por su importante papel en Never been Kissed ganó el premio Blockbuster 2000 al actor secundario favorito.

En 2000, cuando rodaba la película de lucha libre, Ready to Rumble, se involucró tanto en el deporte que se aficionó al ring y, en un combate especial, se proclamó campeón de pesos pesados junto con su compañero Diamond Dallas Page. Arquette se entrenó durante varios meses antes de enfrentarse al ring.

En 2001, veremos a David Arquette protagonizando varias películas, entre ellas: La Zona Gris, de Tim Blake Nelson, Happy Here and Now, de Michael Almereyda; Arac Attac, dirigida por Ellory Elkayem; See Spot Run, dirigida por John Whitesell; y el thriller de acción 3000 Miles to Graceland, dirigida por Demian Lichtenstein y compartiendo protagonismo con Kurt Russell.