Saltó a la fama por su interpretación en Girlfight, película que tuvo una excelente acogida por parte de la crítica, y por la que obtuvo el 2001 Independent Spirit Award a la Mejor Actriz Novel y el 2001 National Board of Review Award a la Mejor Artista Revelación del Año. Michelle fue descubierta en un casting para el papel de Diana Guzman en Girlfight en Nueva York, al que se presentaron más de 350 aspirantes. Para preparar este papel, Michelle practicó boxeo durante cinco meses. Además de los premios que Michelle recibió por su papel protagonista, el film obtuvo también el Premio del Gran Jurado en el 2000 Sundance Film Festival. Rodriguez protagonizara Untitled Surf Girl Project del director John Stockwell. Una de sus últimas apariciones en la pantalla ha sido en The Fast and the Furious: a todo gas, junto a Vin Diesel y Paul Walker, del director Rob Cohen. Su aparición en la obra de teatro independiente The Vagina Monologues ha sido todo un éxito. En su filmografía se incluye 3 AM, film independiente del director Lee Davis, con Pam Grier y Danny Glover. Rodriguez siempre ha querido interpretar a una heroína en una película de acción y lo ha logrado con su papel en Resident Evil.