Nació y creció en Massachusetts. Realizó su debut en interpretación a los 12 años en 1988 con la presentación de la PBS de Lemon Sky, junto a Kevin Bacon.

Después de acabar los estudios se trasladó a California, donde consiguió el papel que le lanzó a la fama en Todo por un Sueño, de Gus van Sant, con Nicole Kidman. Después de esta película apareció en Persiguiendo a Amy, de Kevin Smith, y la ganadora de un Oscar El Indomable Will Hunting.

Affleck protagonizó también la película Commited, junto a Heather Graham y Luke Wilson, y Soul Survivor, junto a Wes Bentley y Luke Wilson. También ha participado en la saga Ocean’s en su papel de Virgil Maloy en las tres entregas: Ocean's eleven, Ocean's twelve y Ocean's thirteen. También apareció en Hamlet, con Ethan Hawke y Julia Stiles.

Casey ha protagonizado más recientemente en The Assassination of Jesse James by the Coward Robert Ford, escrita y dirigida por Andrew Dominik. La cinta presenta a Casey en el papel de Ford, al lado de Jesse James (encarnado por Brad Pitt). En el reparto figuran también Sam Rockwell, Sam Shepard y Zooey Deschanel. Casey también ha terminado recientemente la producción Gone, Baby, Gone, de Miramax. Basada en la novela homónima de Dennis Lehane, y adaptada a la pantalla por Ben Affleck.

También reconocido guionista, Casey ha escrito recientemente el guión original de Aardvark Art’s Ark, una película familiar de animación, de la que también será productor ejecutivo para Warner Bros.

En teatro, Casey Affleck apareció en la galardonada obra de Kenneth Lonergan This Is Our Youth. Casey interpretó el papel de Warren, junto a Matt Damon y Summer Phoenix.

Anteriormente, Casey co-escribió y coprotagonizó con Matt Damon la road movie independiente de Gus Van Sant Gerry.

Otros títulos de su filmografía son: Lonesome Jim, Escapando de la oscuridad, American Pie 2, Attention Shoppers, Nena, olvídame, Todos la querían… muerta, Floating, American Pie, 200 cigarrillos, Desierto azul y La carrera del sol.

En televisión, intervino en la miniserie de la ABC The Kennedys of Massachusetts y en el telefilme de la PBS Lemon Sky, basado en la obra de Lanford Wilson y protagonizado por Kevin Bacon.