Descendiente de una larga estirpe de profesores y catedráticos universitarios, el bostoniano James Spader interrumpió su educación reglada para estudiar interpretación en la Michael Chekhov School, y asistió a clases de la  Phillips Academy, en Andover, con el director Peter Sellars.

Irrumpió en el mundo del cine en 1989 interpretando a Graham en la película dirigida por Steven Soderbergh, Sexo, Mentiras y Cintas de Video, un papel por el cual ganó el Premio al Mejor Actor en el Festival de Cannes.

Desde entonces ha interpretado una larga gama de protagonistas en títulos como Lobo, de Mike Nichols, Pasión sin Barreras, de Luis Mandoki, Malas Influencias, de Hanson Curtis, Baby, tu vales Mucho, de Charles Shyer, Golpe al Sueño Americano, de Marek Kanievska,Wall Street, de Oliver Stone, La Chica de Rosa, de Howard Deutch, Ciudadano Bob Roberts, de Tim Robbins, o Crash, de David Cronenberg.