Empezó su carrera en series de televisión como How to Survive a Marriage y con su interpretación en The Lords of Flatbush, Assante despegó definitivamente para hacer series de renombre como The Doctors, durante más de treinta años. 

Ha aparecido en destacadas películas como Hoffa, de Danny DeVito, con Jack Nicholson y Danny DeVito, 1492: Conquest of Paradise, de Ridley Scott y con Gerard Depardieu y Sigourney Weaver; y Q & A, de Sidney Lumet y con Nick Nolte y Timothy Hutton. Por su papel en Q & A, fue nominado a un Globo de Oro. Otros créditos incluyen Striptease, Juez Dredd, Justicia Ciega, Trial by Jury, Instinto Básico, Mambo Kings, Unfaithfully Yours, Little Darlings y Private Benjamin.