Nacido en Winnetka, Illinois, es el menor de siete hermanos. O'Donnell se dio a conocer, gracias a la aclamación de un adolescente, hijo rebelde de Jessica Lange en Men Don't Leave, de Paul Brickman. Sus siguientes trabajos consisteron en interpretar el memorable papel del hermano de Mary Stuart Masterson, condenado a la fatalidad en Tomates Verdes Fritos, y posteriormente, un papel en School Ties. 

Se ha involucrado recientemente en la producción de Arthur Seidelman The Sisters, revisión actualizada de la obra de Chekhov. También pudimos verle últimamente en el papel de un alpinista en el exitoso thriller de acción Límite Vertical y en el thriller independiente 29 Palms. En el año 1999, apareció junto a Renée Zellweger en al comedia romántica El Soltero y la aclamada comedia de Robert Altman Cookie´s Fortune. 

Chris prosiguió su ascensión al estrellato con la oscarizada Esencia de Mujer, película que le brindó la oportunidad de trabajar al lado de Al Pacino y que le rindió una nominación en los Globos de Oro como Mejor Actor Secundario. 

Éxitos posteriores de O’Donnell incluyen: Los Tres Mosqueteros, Círculo de Amigos y Amor Loco. En 1995, salto a la fama gracias a su interpretación de Robin en la superproducción de enorme éxito Batman Forever, papel que repitió en la secuela de 1997 titulada Batman y Robin. Otros de sus títulos incluyen: Las Cosas que nunca mueren, Cámara sellada y En el Amor y la Guerra, de Sir Richard Attenborough. 

O’Donnell debutó en Broadway con la obra de Arthur Miller The Man Who Had All The Luck. También apareció al lado de Angela Lansbury en la obra de Terrance McNally Ghost Light, producida por Mike Nichols.