Se ganó las alabanzas de la crítica con su interpretación de Idgie Threadgoode, la testaruda joven de Tomates Verdes Fritos. Trabajó por primera vez con los productores de ésta película frente a Gene Wilder en Lo Gracioso del Amor dirigida por Leonard Nimoy.

Masterson, una actriz con un atractivo muy terrenal y una energía desatada, ha aparecido en películas muy diversas: Algún tipo de Maravilla de Eric Stolz, Jardines de Piedra de Francis Ford Coppola, Mi Niñita, Eso es lo que hay, Mr. North, A Quemarropa y Que el Cielo nos ayude. El National Board of Review la escogió Mejor Actriz Secundaria por su papel en Immediate Family. También ha protagonizado destacados papeles en Benny y Joon y Cuatro Mujeres y un Destino, junto a Madeleine Stowe, Andie MacDowell y Drew Barrymore.

Se crió en la ciudad de Nueva York y es hija del escritor y director Peter Masterson y de la actriz Carlin Glynn (que formó parte del equipo de Regreso a Bountiful). Debutó en el cine a los 18 años con Las Mujeres de Stepford. Más adelante estudió arte dramático con Gary Swanson y pasó dos veranos en el Sundance Institute de Utah.