Actor muy apreciado tanto por la crítica como por el público, ante los que ha demostrado su versatilidad en numerosas ocasiones. Ha protagonizado Donnie Brasco, junto a Al Pacino, un éxito de crítica y público de Tri-Star Pictures. Antes de este proyecto rodó Dead Man, un western de finales del siglo pasado dirigido por Jim Jarmusch, y A la Hora Señalada.

También ha protagonizado Don Juan DeMarco, en el papel de un hombre que está convencido de que es el amante más grande del mundo. En este filme trabajó junto a dos actores tan legendarios como Marlon Brando y Faye Dunaway. Su fascinante interpretación en la piel de Eduardo Manostijeras, de Tim Burton, le convirtió en uno de los actores más solicitados de Hollywood y le valió una nominación para los Globos de Oro. Fue de nuevo candidato a este premio por Benny y Joon, el Amor de los Inocentes, una historia de amor distinta de las demás.

Compartió pantalla con Aidan Quinn y Mary Stuart Masterson. Volvió a trabajar con Tim Burton gracias a Ed Wood, un éxito de crítica que cuenta la historia de uno de los directores de serie B más excéntricos del cine americano. Por esta interpretación fue candidato a un Globo de Oro por tercera vez en su vida. También ha participado en ¿A quién ama Gilbert Grape?, de Lasse Hallstrom; en el papel titular; El Sueño de Arizona, de Emir Kusturica, con Jerry Lewis y Faye Dunaway; y el primer largometraje de su carrera, Cry Baby, el Lágrima, de John Waters.

The Brave es una novela de Gregory McDonald que se convierte en la primera película dirigida (y protagonizada) por Johnny Depp.