Logró que sus primeras obras teatrales de Nueva York, Cowboys, y Rock Garden, las produjera Theatre Genesis en 1963. Durante varias temporadas, colaboró con varios grupos teatrales del Off Off Broadway, contándose entre ellos La MaMa y Caffe Cino. 

Nueve de sus piezas han logrado el Obie: Chicago y Icarus’s Mother (1965); Red Cross y La Turista (1966); Forensic, Navigators y Melodrama Play (1967); The Tooth od the Crime (1972); Action (1974); Curse of the Starving Class (1976); Buried Child (1979), pieza por la que Shepard también recibió el Pulitzer y Fool for Love (1982). 

True West, un atronador éxito de crítica que protagonizaron John Malcovich y Gary Sinise, se estrenó en Nueva York en 1984. A Lie of the Mind logró en 1986 el Premio del Círculo de Críticos Teatrales de Nueva York  así como el Premio del Círculo de Críticos Extranjeros a la Mejor Obra Teatral Nueva. En 1991, States of Shock se estrenó en el American Place Theatre. En 1994, Círculo de Engaños se estrenó en el New York Shakespeare Festival bajo la propia dirección de Shepard. Los protagonistas eran Ed Harris, Fred Ward y Beverly D’Angelo.

When the World was green (A Chef’s Fable), obra coescrita con Joseph Chaikin largamente colaborador suyo, por encargo de Steven Stages de Atlanta, tuvo su première en el Olympic Arts Festival, estrenándose en Nueva York como parte de la temporada del Signature Theatre Company dedicada a la obra del autor. Gary Sinise dirigió la versión revisada de Buried Child que se estrenó en Broadway en abril de 1996 y que consiguió una nominación al Tony.

Shepard escribió el guión de Zabriskie Point, de Michelangelo Antonioni; Paris, Texas, de Wim Wenders; y Fool for Love, de Robert Altman, una versión cinematográfica de su propia pieza teatral de homónimo título.